Kui tavaliste geneeriliste ravimite konkurents on juba punane ookean, siis ainulaadsete kliiniliste eeliste, kõrgete tehniliste barjääride ja kõrge lisandväärtusega pikatoimelised süstid võivad võimaldada ettevõtetel suurel määral vältida homogeenset konkurentsi, aga ka raskuste tõttu selle teadus- ja arendustegevuse ning industrialiseerimise, kodumaiste ja ülemaailmsete mängijate arv ei ole näidanud lööki ning pikatoimeliste süstide tee jätkub endiselt.
01 Kliinilises praktikas laialdaselt kasutatav
Keerulise koostisena, pika toimeajagasüstitavad ravimidon pikaajalise toimeajaga toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormide klass, milles piisav kogus ravimit süstitakse kehasse ja vabastatakse aeglaselt, et võimaldada ravimil jätkata ravitoimet. Võrreldes traditsiooniliste ravimvormidega vähendavad pikatoimelised süstid ravimi kontsentratsiooni kõikumisi ja saavutavad ravimi sujuva vabanemise, parandades samal ajal patsiendi ravisoostumust, vähendades annustamissagedust, muutes need ideaalseks krooniliste haiguste (nagu skisofreenia, alkoholi või opioidide kuritarvitamine) raviks. mis nõuavad sagedast korduvat annustamist. Lisaks, kuna pikatoimelised süstid kuuluvad parenteraalsesse manustamissüsteemi, võivad need vältida seedetrakti esmakordset toimet, parandada ravimi biosaadavust ja vähendada muid kõrvaltoimeid, nagu maksa- ja neerutoksilisus, millel on laialdane mõju. kliinilise rakenduse väljavaated.
Nende hulgas on psühhiaatriliste haiguste valdkonnas juba aastaid kasutatud pikatoimelisi süste ning esimene pikatoimeline intramuskulaarne antipsühhootiline ravim Fluphenazine Enanthate kiideti heaks 1966. aastal. Esimese põlvkonna antipsühhootilised pikatoimelised süstid on õlipõhised preparaadid aastal 1966. mille puhul kombineeritakse piisav annus ravimit õlise vedelikuga, et saada õline lahus või suspensioon, ja antipsühhootikum esterdatakse, et moodustada eelravim, mis on oluliselt suurendanud lahustuvust süstitavas õlis. Kui õlises kandjas lahustatud ravim on süstitud lihasesse, moodustab see in situ väikese reservuaari, millest ravim aeglaselt vabaneb.
Pikatoimeline teise põlvkonna antipsühhootikumsüstidtoimivad, blokeerides kemikaalide dopamiini D2 ja serotoniini (5-HT2A retseptorid) aktiivsust kui tüüpilised antipsühhootikumid, ning on keskaju limbilise süsteemi suhtes selektiivsemad kui juttkehasüsteemi suhtes, põhjustades vähem püramidaalset sündroomi. Teise põlvkonna antineuroloogilised ravimid hõlmavad bensodiasepiine (klosapiin, kvetiapiin, olansapiin) ja bensisooksasoole (nagu risperidoon, ziprasidoon), mille hulgas on pika toimeajaga ravimvormid risperidooni mikrosfäärid, paliperidoonpalmitaat, aripiprasool ja kõik turul juba mitu aastat ega ole mõnda aega isegi geneeriliste ravimitega konkureerinud.
Lisaks aastakümneid kestnud ulatuslikule kliinilisele rakendusele psühhiaatriliste haiguste valdkonnas on pikatoimelised süstid teinud suuri saavutusi ka kasvajavastaste, HIV-i ja teiste haiguste valdkonnas, eriti viimastel aastatel heaks kiidetud Cabenuva, mis on esimene FDA poolt heaks kiidetud täielik süstimisrežiim HIV-nakkusega täiskasvanud patsientidele ja heakskiidetud raviskeemi manustatakse kord kuus. Ravim koosneb rilpiviriinist ja kabotegraviirist. Rilpiviriin on suukaudne mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor. Kabotegraviir on integraasi inhibiitor, mis pärsib viiruse DNA integreerumist inimese immuunrakkude genoomi, ning Cabenuva heakskiitmine tähistab ka pikatoimelise HIV-ravi ajastu algust, mis kestab kolm kuud ja kuus kuud. - praegu väljatöötamisel olevad HIV-süstid. Lisaks on pikatoimelised süstid näidanud suurt potentsiaali krooniliste haiguste nagu Parkinsoni ja Alzheimeri tõve ravis, kuid selle kinnitamine võtab aega.
02 Pikatoimeliste süstide turu suurus
Andmete kohaselt kasvab ülemaailmne pikatoimeliste süstitavate preparaatide turg eeldatavalt 1,06 miljardilt USA dollarilt 2023. aastal 4,62 miljardile USA dollarile 2035. aastal koos aastase kasvumääraga 13,1%. Kuigi turuväljavaade on hea ja konkurents Punase mereni kaugel, on pikatoimeliste süstide tehnilised tõkked kõrged ning farmaatsiauuringutes on kõrged nõuded abiainetele, protsessitehnoloogiale ja kaubanduslikule tootmisvõimsusele ning see on keeruline. murda läbi algsetest patentidest ja saada jäljendatud.
Erinevalt suukaudsetest annustamisvormidest on pikatoimeliste süstidega raske füsioloogilist keskkonda in vitro simuleerida ning pikaajalise toimeajaga süstide in vivo ravimi vabanemismasina imendumisomaduste ennustamine in vitro ravimi vabanemiskõverate põhjal on äärmiselt keeruline. Samas võivad keerukate preparaadistruktuuridega, nagu polütsüstilised liposoomid, mikrosfäärid jne pikatoimeliste süstide puhul väikesed muudatused tootmisprotsessis või tootmiskeskkonnas kaasa tuua muutusi preparaadi mikrostruktuuris ja ravimi mikrojaotuses. valmistamisel, mille tulemuseks on suured erinevused partiide vahel; Veelgi enam, sedalaadi ettevalmistusprotsessi on raske lineaarselt suurendada ja tootmisliin on enamasti isikupärastatud. Lisaks domineerib olemasolevates toimeainet prolongeeritult vabastavates kandematerjalides endiselt PLGA ja PLGA lagunemisomaduste tõttu on mõnel preparaadil S-tüüpi ravimi vabanemise kõver, see tähendab, et see koosneb äkilisest vabanemise perioodist, viivitatud vabanemise periood ja ravimi vabanemise periood, mis toob samuti suuri väljakutseid ravimi vabanemise ja imendumisomaduste ennustamisel in vivo.
Tavaliselt kasutatakse näiteks mikrosfääri valmistamistmikrosfäärvalmistamismeetodid hõlmavad emulsiooni lendumist, faaside eraldamist, pihustuskuivatamist, väljasoolamist, kõvastamist jne, kuid varasel mikrosfääri protsessil on piirangud, nagu materjali kadu, mikrosfääri osakeste suuruse halb kontroll, madal tootmistõhusus, madal kapseldamise kiirus või madal reprodutseeritavus. Praegu hõlmab suhteliselt uudne mikrosfääride valmistamise tehnoloogia komposiitmikrokerakesi, ülekriitilise vedeliku meetodit, membraani emulgeerimise tehnoloogiat jne, mis on paremad valmistamise kiiruse, kapseldamise efektiivsuse, partiide kaupa korratavuse, stabiilsuse jne poolest ning lahendavad. raskused mikrosfääride, nagu kuumustundlikud ravimid ja lenduvad ravimid, valmistamisel, kuid tuleb märkida, et pika toimeajaga süstid nõuavad sageli kohandatud tootmisseadmeid ja töökoja investeeringud on suhteliselt suured, erinevate ravimite jaoks kasutatavad tehnoloogiad on erinevad, ja erinevate parameetrite silumisprotsess on keeruline, mistõttu on pikatoimeliste süstide industrialiseerimise lineaarset võimendamist teatud määral raske realiseerida. Sellest on saanud ka üks põhjusi, miks paljud ravimifirmad pikatoimeliste süstide eest eemale hoiavad.
Ülaltoodust ei ole raske mõista, et pikk arenduste ajakava, keerukas farmaatsia- ja kliiniliste uuringute ülesehitus ning kohandatud tootmisvajadused muudavad ka pika toimeajaga süstitavad vahendid suure barjääri, kõrge riskiga ja suure tootlusega investeeringuks. Kuigi kodumaiste ettevõtete paigutus on suhteliselt hiline, on esile kerkinud mitmed silmapaistvad ettevõtted, mida esindavad Luye, Hengrui ja CSPC, kes on saavutanud suurepäraseid tulemusi pikaajalise toimega süstide väljatöötamisel. Eelkõige kiitis FDA eelmisel aastal heaks Luye välja töötatud risperidooni toimeainet prolongeeritult vabastav mikrosfäärisüst, millest sai Mandri-Hiina farmaatsiaettevõtte esimene komplekspreparaat, mille FDA on heaks kiitnud 505b(2) meetodi alusel. pikatoimelised süstid on endiselt sinise ookeani turg ja eeldatavasti saavad sellel osaleda rohkem ravimiettevõtteid, et mõista selle kliinilist ja turuväärtust.